Badanie wykazało, w jaki sposób białka przekształcają pączkujące neurony w wyspecjalizowane neurony

Rozwój mózgu to bardzo złożony proces, który obejmuje wiele skoordynowanych etapów. Kluczowa jest precyzyjna aktywacja konkretnych genów. Zespół kierowany przez Christiana Mayera z Instytutu Inteligencji Biologicznej im. Maxa Plancka odszyfrował ważną funkcję białka MEIS2: aktywuje ono geny niezbędne do tworzenia hamujących neuronów projekcyjnych. Neurony te są niezbędne do kontroli ruchu i podejmowania decyzji. Ponadto wykazano, że mutacja MEIS2, o której wiadomo, że występuje u pacjentów z ciężką niepełnosprawnością intelektualną, zakłóca te procesy. Badanie dostarcza cennych informacji na temat rozwoju mózgu i konsekwencji mutacji genetycznych.

Neurony są doskonałym przykładem wzajemnie powiązanych relacji rodzinnych. Komórki tworzące mózg występują w setkach różnych typów, a każdy rozwija się z ograniczonej liczby wspólnych komórek progenitorowych – ich niedojrzałych „rodziców”. Podczas rozwoju w pojedynczej komórce progenitorowej aktywowany jest tylko określony zestaw genów. Konkretny moment czasowy i zestaw aktywowanych genów określa ścieżkę rozwoju, jaką wybierze komórka. W niektórych przypadkach pozornie identyczne komórki progenitorowe rozwijają się w uderzająco różne neurony.

Ta złożoność jest nie tylko zadziwiająca, ale też nie jest łatwa do systematycznego rozszyfrowania. Jednak Christian Mayer i jego zespół podjęli się tego zadania ( Badania różnorodności mózgu). Razem z kolegami z Monachium i Madrytu udało im się teraz dodać kolejny element układanki do zrozumienia rozwoju neuronów.

Powiązania komórek hamujących

Naukowcy zbadali powstawanie neuronów hamujących wytwarzających neuroprzekaźnik GABA. Komórki te są znane ze swojej dużej różnorodności. Te neurony hamujące mogą być połączone z lokalnymi sieciami w mózgu dorosłego lub mogą tworzyć aksony dalekosiężne prowadzące do odległych obszarów mózgu. Lokalnie połączone „interneurony” są istotną częścią obwodów kory mózgowej, łączącą ze sobą neurony. Jednakże bardziej rozległe „neurony projekcyjne” zlokalizowane są głównie w podkorowych obszarach mózgu i przyczyniają się do zachowań związanych z motywacją, nagrodą i podejmowaniem decyzji. Obydwa typy komórek, interneurony i neurony projekcyjne, powstają w tym samym obszarze rozwijającego się mózgu. Stąd młode neurony migrują do ostatecznego miejsca w mózgu.

Z pomocą A Podejście oparte na kodach kreskowych Christianowi Mayerowi i jego zespołowi udało się prześledzić powiązania rodzinne między komórkami progenitorowymi a młodymi neuronami hamującymi. Odkryli, że białko zwane MEIS2 odgrywa ważną rolę, gdy komórka progenitorowa „decyduje się” przekształcić w interneuron lub neuron projekcyjny. Dzieje się tak, ponieważ MEIS2 wspiera maszynerię komórkową w aktywacji genów wymaganych do przekształcenia komórki progenitorowej w neuron projekcyjny.

Białko o dalekosiężnym działaniu

Aby umożliwić tę transformację, MEIS2 współpracuje z innym białkiem znanym jako DLX5. Jeśli brakuje MEIS2 lub nie działa on niezawodnie, rozwój neuronów projekcyjnych zostaje zatrzymany i zamiast tego większa część komórek progenitorowych przekształca się w interneurony. Jednak MEIS2 nie jest w stanie samodzielnie poradzić sobie z tym zadaniem. „Nasze eksperymenty wykazały, że MEIS2 i DLX5 powinny łączyć się w tym samym czasie i w tych samych komórkach” – wyjaśnia Christian Mayer. „Tylko połączenie tych dwóch białek aktywuje wszystkie niezbędne geny kontrolujące rozwój neuronów projekcyjnych”.

Znaczenie tego procesu regulacyjnego podkreślają doniesienia dotyczące wariantu MEIS2 udokumentowane u pacjentów z niepełnosprawnością intelektualną i opóźnieniem rozwoju. Z powodu niewielkiej zmiany w genie MEIS2 produkowane jest nieco inne białko. Zespół Christiana Mayera przetestował w swoich eksperymentach ten wariant MEIS2 i odkrył, że geny niezbędne do tworzenia neuronów projekcyjnych nie zostały aktywowane. „Fakt, że ten wariant MEIS2 nie może aktywować genów niezbędnych do tworzenia neuronów projekcyjnych, może przyczynić się do zaburzeń neurorozwojowych obserwowanych u pacjentów z mutacjami w genie tego białka” – wyjaśnia Christian Mayer.

Złożony mechanizm kontroli genów

Pod wrażeniem tego odkrycia naukowcy zwrócili uwagę na mechanizm, dzięki któremu MEIS2 aktywuje geny wymagane dla neuronów projekcyjnych. „Pacjenci z mutacjami MEIS2 wykazują bardzo różne skutki, takie jak nieregularne palce u nóg, upośledzony rozwój płuc i mózgu, a nawet niepełnosprawność intelektualna. „Na pierwszy rzut oka te objawy nie są ze sobą powiązane” – mówi Christian Mayer. „To pokazuje, jak ważne jest to zrozumieć, że „geny często pełnią bardzo różne role w różnych częściach ciała”.

Genom organizmu zawiera miliony niekodujących elementów regulatorowych. Elementy te same w sobie nie kodują białek, ale działają jak przełączniki kontrolujące, kiedy i gdzie geny są włączane i wyłączane. „Tak zwane wzmacniacze działają jako tłumacze sygnałów białkowych w komórce. Kiedy MEIS2 i DLX5 łączą się, aktywowane są niektóre wzmacniacze. Ten specjalny zestaw wzmacniaczy z kolei aktywuje geny neuronów projekcyjnych w mózgu. W innych częściach ciała , MEIS2 oddziałuje z innymi białkami, co prowadzi do aktywacji innych zestawów wzmacniaczy.

Niedawno zakrojone na szeroką skalę badania sekwencjonowania wykazały, że możliwa jest systematyczna i wysoce wiarygodna identyfikacja genów ryzyka w zaburzeniach neurorozwojowych. Przyszłe badania powinny zatem skupiać się również na interakcjach molekularnych między białkami kodowanymi przez geny ryzyka, takie jak MEIS2. Może to utorować drogę do wszechstronnego zrozumienia mechanizmów biologicznych leżących u podstaw zaburzeń neurorozwojowych.