20 września 2023 Czas czytania: 4 minuty.

Małe zmiany, duży wpływ: do tej pory w przypadku 98% wszystkich mutacji punktowych w naszym DNA nie było wiadomo, czy są one szkodliwe, korzystne czy nieskuteczne. Teraz te informacje dostarcza sztuczna inteligencja. System sztucznej inteligencji „AlphaMissense” opracowany przez Google DeepMind rozpoznaje wymienione litery DNA w kodzie genetycznym i przewiduje ich wpływ na funkcję białek. Według zespołu Science z 216 milionów możliwych mutacji punktowych 32% jest prawdopodobnie chorobotwórczych, a 57% prawdopodobnie nieszkodliwych.

Mutacje w naszym DNA są często spowodowane błędami kopiowania podczas podziału komórki lub wpływami zewnętrznymi. W wielu przypadkach jedna zasada w kodzie DNA jest błędnie zastępowana inną. Jeśli ta mutacja dotyczy genu kodującego białko, zmieniona „sekwencja liter” DNA może prowadzić do wstawienia nieprawidłowego aminokwasu do powstałego białka. W najgorszym przypadku mutacja zmiany sensu zakłóca funkcję białka i powoduje chorobę. Dobrze znane przykłady obejmują anemię sierpowatokrwinkową, niektóre nowotwory i różne typy stwardnienia zanikowego bocznego (ALS).

Ale nie każda mutacja zmiany sensu powoduje chorobę: z około 9 000 zmian w DNA, które nosi każdy z nas, większość nie ma żadnych konsekwencji. Aby przewidzieć potencjalne skutki, trzeba wiedzieć, jak podstawienie aminokwasu wpływa na zwijanie białek 3D – ponieważ często jest to ściśle powiązane z funkcją. Jednak właśnie tej wiedzy w dużej mierze brakuje. Spośród prawie czterech milionów znanych dotychczas mutacji zmiany sensu jedynie około 2% zostało sklasyfikowanych.

Trzy systemy AI współpracują ze sobą

Teraz rozwiązaniem może okazać się nowy system sztucznej inteligencji: zespół kierowany przez Johna Chenga z Google DeepMind w Londynie opracował sztuczną inteligencję, która na podstawie kodu genetycznego może przewidzieć, czy mutacja zmiany sensu powoduje chorobę, czy jest nieszkodliwa. Jest to możliwe, ponieważ system o nazwie AlphaMissense opiera się na sztucznej inteligencji AlphaFold wprowadzonej przez DeepMind w 2020 roku. Jest on przeszkolony do przewidywania zwijania białek na podstawie sekwencji aminokwasów.

W szczególności AlphaMissense łączy w sobie trzy różne podsystemy adaptacyjne. Pierwszy został przeszkolony w zakresie wykrywania powszechnych i rzadszych mutacji zmiany sensu przy użyciu istniejących baz danych genów. Zespół wyjaśnia, że ​​ponieważ często zachowują się nieszkodliwe zmiany, prawdopodobnie będą one częstsze niż zmiany powodujące chorobę. Drugi podsystem AlphaMissense to duży model językowy, który nauczył się podstawowego kodu DNA kodującego dany aminokwas. Trzecim elementem systemu AI jest zamiennik AlphaFold. Określa to wpływ różnych sekwencji aminokwasów na zwijanie białka.

AlphaMissense w testach

Połączenie tych trzech podsystemów umożliwia AlphaMissense przewidywanie na podstawie kodu DNA, czy mutacja punktowa zakłóca zwijanie i funkcjonowanie białek, powodując w ten sposób chorobę. „AlphaMissense nie przewiduje, jak konkretnie zmieni się struktura białka w wyniku mutacji, ale przewiduje, jak prawdopodobne jest działanie patogeniczne” – podkreślają Cheng i jego zespół. Na potrzeby badań najpierw przetestowali AlphaMissense z mutacjami, których konsekwencje są już znane lub przynajmniej podejrzewane. Zdaniem naukowców nowa sztuczna inteligencja działała równie dobrze lub lepiej niż wszystkie wcześniej istniejące modele.

Następnym krokiem było właściwe zadanie: teoretycznie u człowieka możliwych jest łącznie 216 milionów różnych mutacji punktowych w 19 223 genach kodujących białka. AlphaMissense musi teraz zidentyfikować mutacje zmieniające sekwencję aminokwasów białka, a następnie przewidzieć, czy ta mutacja zmiany sensu jest szkodliwa czy nieszkodliwa.

32% mutacji może powodować choroby

Wynik: sztuczna inteligencja zidentyfikowała 71 milionów zmian w kodzie genetycznym jako mutacje zmiany sensu. Według ich przewidywań 32% z nich może być chorobotwórczych, a 57% może być nieszkodliwych. „Po raz pierwszy zapewniamy stosunkowo wiarygodną diagnozę większości wariantów zmiany sensu występujących u ludzi” – twierdzą naukowcy. Ponadto dokonali także przewidywań dotyczących zbiorowych skutków mutacji zmiany sensu w poszczególnych genach.

Podsumowując, nowe odkrycia radykalnie poszerzają wiedzę na temat wariantów genetycznych człowieka. Jednocześnie może pomóc w lepszej identyfikacji mutacji chorobotwórczych w przyszłości, wyjaśnia Cheng i współpracownicy. „W sumie przewidywania AlphaMissense mogą potencjalnie pogłębić naszą wiedzę na temat molekularnego wpływu wariantów DNA na funkcję białek. Mogą doprowadzić do odkrycia nowych genów chorobowych i usprawnić diagnostykę rzadkich chorób genetycznych” – stwierdził zespół.

Potrzebne są dalsze badania

Jednakże w towarzyszącym komentarzu Joseph Marsh z Uniwersytetu w Edynburgu i Sarah Tishman z Uniwersytetu w Cambridge wskazują, że są to jedynie przewidywania oparte na strukturze. „Dlatego ważne jest, aby nie mylić klasyfikacji jako patogennej z bardzo szczegółowymi definicjami klinicznymi tego terminu” – wyjaśnili. Nadal wymaga sprawdzenia, czy mutacja sklasyfikowana jako patogenna faktycznie powoduje chorobę w praktyce. (Nauka, 2023; doi: 10.1126/science.adg7492)

Źródło: Amerykańskie Stowarzyszenie Postępu Nauki (AAAS)

20 września 2023 r. – Nadia Podbrigar