Jak dotąd nie ma lekarstwa na otępienie typu alzheimerowskiego – także dlatego, że przyczyny i mechanizmy działania zostały tylko częściowo wyjaśnione. Pacjent chroniony przed dziedziczną chorobą Alzheimera przez rzadki wariant genetyczny dostarcza teraz więcej informacji. Jest dopiero drugim pacjentem na świecie, u którego zidentyfikowano ten mechanizm ochronny. Wpływ jego wariantu genetycznego zapewnia nowy wgląd w mechanizmy choroby Alzheimera i może pomóc w opracowaniu nowych metod leczenia.

W chorobie Alzheimera komórki nerwowe w mózgu chorych stopniowo obumierają. Przyczyny choroby wciąż nie są jasne. Badania pokazują, że między komórkami nerwowymi osadzają się blaszki wadliwych białek beta-amyloidowych. Ponadto w chorobie Alzheimera białka tau w neuronach ulegają patologicznym zmianom i gromadzą się, tworząc tak zwane włókna tau. Oba procesy przyczyniają się do niszczenia komórek nerwowych. Podczas gdy choroba zwykle występuje dopiero w zaawansowanym wieku, osoby z tak zwaną mutacją Paisa rozwijają objawy choroby średnio w wieku 44 lat i zwykle umierają w wieku około 60 lat z powodu konsekwencji demencji.

Warianty genów przeciwko chorobie Alzheimera

Jednak warianty genetyczne mogą nie tylko zwiększać ryzyko rozwoju choroby Alzheimera, ale także je zmniejszać. Zespół kierowany przez Francisco Loperę z University of Antioquia w Kolumbii zidentyfikował drugą osobę na świecie, która pomimo predyspozycji do rozwoju choroby Alzheimera była chroniona przed tą chorobą dzięki dodatkowej mutacji. „Zidentyfikowany przez nas wariant genetyczny wskazuje na ścieżkę, która może prowadzić do ekstremalnej odporności i ochrony przed objawami choroby Alzheimera” – mówi współautor Joseph Arboleda-Velasquez z Harvard Medical School w Bostonie.

Jego zespół już w 2019 roku zgłosił nosicielkę mutacji Paisa, która pomimo genetycznej predyspozycji do choroby Alzheimera do 70. roku życia pozostawała bezobjawowa. U tego pacjenta naukowcy odkryli, że za ochronę odpowiada mutacja w genie APOE3. W poszukiwaniu dalszych informacji na temat rozwoju choroby Alzheimera zespół przebadał około 1200 osób z mutacją Paisa — i teraz zidentyfikował innego pacjenta, który oprócz tej szkodliwej mutacji jest nosicielem „mutacji ochronnej”, która chroni go przed dziesięcioleciami uratowanych od początku choroby.

Drugi pacjent na świecie

„Pomimo mutacji Paisa mężczyzna nie wykazywał żadnych zaburzeń poznawczych aż do wieku 67 lat” – mówi Lubera i jego zespół. Dopiero w wieku 72 lat zdiagnozowano u niego łagodną demencję, aw wieku 73 lat uczestniczył w badaniu neurologicznym w ramach badania. Rok później zmarł na zapalenie płuc, a jego rodzina zgodziła się przekazać jego mózg do badań. „Niezwykłe przypadki, takie jak ten, ilustrują, w jaki sposób osoby i wielopokoleniowe rodziny z chorobą Alzheimera mogą pomóc w lepszym zrozumieniu tej choroby i otworzyć nowe możliwości badań” – mówi współpracownik Lobery, Yakeel Quiroz.

Badania wykazały, że mężczyzna w przeciwieństwie do pierwszego pacjenta nie miał mutacji w genie APOE3. Zamiast tego w jego przypadku zmodyfikowano gen białka Reelin, które odgrywa ważną rolę w funkcjonowaniu komórek nerwowych. Wcześniejsze badania powiązały mutacje wpływające na funkcję Reelina z chorobami takimi jak schizofrenia, autyzm i choroba afektywna dwubiegunowa. Z drugiej strony, nowo odkryta mutacja nie wydaje się zakłócać funkcji Reelina, ale raczej zwiększa jego działanie, jak pokazują naukowcy na modelu szczurzym.

Ujawniono mechanizm ochronny

Zarówno Reelin, jak i APOE są zmienione u pacjenta I w fosforylacji białka tau – aczkolwiek w przeciwny sposób. Podczas gdy APOE zwiększa fosforylację, Reelin ją zmniejsza. „Fakt, że znaleźliśmy wariant wpływający na APOE w pierwszym przypadku i Reelin w drugim, mówi nam, że ten szlak sygnałowy, który kontroluje między innymi fosforylację tau, może być kluczem do zrozumienia, dlaczego ci pacjenci zostali dotknięci”, mówi Arboleda-Velasquez. Chroniony.” „Ma to kluczowe znaczenie dla planowania leczenia, ponieważ wyraźnie pokazuje nam, że więcej Reelin może mieć korzystne efekty”.

Skany mózgu pacjenta z osłoną, gdy jeszcze żył, wykazały, że jego mózg zawierał wiele blaszek beta-amyloidowych, które są typowe dla choroby Alzheimera, oraz że kilka obszarów mózgu zostało również dotkniętych włóknami tau. Jednak kora śródwęchowa, obszar mózgu ważny dla uczenia się i zapamiętywania, została w dużej mierze oszczędzona. „Ten przypadek sugeruje, że interneuron może stanowić ważny mały cel w ochronie przed demencją” – powiedział Queiroz. Wyniki modelu myszy wskazują, że wariant Reelin pomógł chronić ten ważny obszar mózgu przed włóknami tau. „Odkrycia mogą dać nam wskazówki na temat tego, gdzie mózg działa, aby opóźnić lub zatrzymać postęp choroby, i pomogą nam sformułować nowe hipotezy dotyczące sekwencji kroków, które faktycznie prowadzą do demencji Alzheimera”.

W przyszłych badaniach zespół planuje poszukiwanie terapii naśladujących ten mechanizm ochronny. Ponadto mają nadzieję znaleźć innych pacjentów z niezwykłymi mutacjami chroniącymi przed chorobą Alzheimera, aby uzyskać głębszy wgląd w tę chorobę na podstawie tych przypadków.

Źródło: Francisco Lopera (University of Antioquia, Kolumbia) i in., Nature Medicine, dostępne tutaj. doi: 10.1038/s41591-023-02318-3

© wissenschaft.de – Elena Bernard